Ente ea Pfizer's mRNA bakeng sa COVID e busitse tjantjello ea ho sebelisa ribonucleic acid (RNA) joalo ka sepheo sa kalafo.Leha ho le joalo, ho lebisa tlhokomelo ea RNA ka limolek'hule tse nyenyane ho thata haholo.

RNA e na le li-blocks tse 'nè feela: adenine (A), cytosine (C), guanine (G), le uracil (U) e nkang sebaka sa thymine (T) se fumanoang ho DNA.Sena se etsa hore khetho ea lithethefatsi e be tšitiso e batlang e ke ke ea hlōloa.Ka lehlakoreng le leng, ho na le li-amino acid tse 22 tsa tlhaho tse etsang liprotheine tsa litlolo, e leng se hlalosang hore na ke hobane'ng ha lithethefatsi tse ngata tse lebisang liprotheine li na le khetho e ntle.

Sebopeho le mosebetsi oa RNA

Joalo ka liprotheine, limolek'hule tsa RNA li na le meaho ea bobeli le ea maemo a holimo, joalo ka ha ho bonts'itsoe setšoantšong se ka tlase.Le hoja e le li-macromolecules tsa ketane e le 'ngoe, sebopeho sa tsona sa bobeli se ba teng ha li-base pairing li baka li-bulges, loops le li-helices.Joale, ho mena ka mahlakore a mararo ho lebisa sebopehong se phahameng sa RNA, e leng sa bohlokoa bakeng sa botsitso le tšebetso ea eona.

Setšoantšo sa 1. Sebopeho sa RNA

Ho na le mefuta e meraro ea RNA:

• Messenger RNA (mRNA)e ngola tlhahisoleseding ea liphatsa tsa lefutso ho tsoa ho DNA 'me e fetisetsoa e le tatellano ea motheo ho ribosome;l
• Ribosomal RNA (rRNA)ke karolo ea li-organelle tse kopanyang protheine tse bitsoang ribosomes, tse romelloang kantle ho cytoplasm le ho thusa ho fetolela tlhahisoleseling ho mRNA hore e be liprotheine;
• Fetisetsa RNA (tRNA)ke sehokelo pakeng tsa mRNA le ketane ea amino acid e etsang protheine.

Ho lebisa tlhokomelo ea RNA e le sepheo sa phekolo ho khahleha haholo.Ho fumanoe hore ke 1.5% feela ea genome ea rona e qetellang e fetoleloa ho protheine, ha 70% -90% e ngotsoe ho RNA.Limolek'hule tsa RNA ke tsa bohlokoa ka ho fetisisa bakeng sa lintho tsohle tse phelang.Ho ea ka "thuto e bohareng" ea Francis Crick, karolo ea bohlokoa ka ho fetisisa ea RNA ke ho fetolela tlhahisoleseding ea liphatsa tsa lefutso ho tloha DNA ho liprotheine.Ntle le moo, limolek'hule tsa RNA le tsona li na le mesebetsi e meng, ho kenyelletsa:

• Ho sebetsa e le limolek'hule tsa adaptara ka har'a protheine synthesis;l
• Ho sebeletsa e le lenqosa pakeng tsa DNA le ribosome;l
• Ke bajari ba boitsebiso ba liphatsa tsa lefutso liseleng tsohle tse phelang;l
• Ho khothaletsa khetho ea ribosomal ea li-amino acid tse nepahetseng, tse hlokahalang bakeng sa ho kopanya liprotheine tse nchaka vivo.

Lithibela-mafu

Leha e ile ea sibolloa khale koana lilemong tsa bo-1940, mokhoa oa tšebetso oa lithibela-mafu tse ngata ha oa ka oa hlakisoa ho fihlela bofelong ba lilemo tsa bo-1980.Ho fumanoe hore karolo e kholo ea lithibela-mafu e sebetsa ka ho tlama li-ribosome tsa baktheria ho li thibela ho etsa liprotheine tse nepahetseng, kahoo li bolaea baktheria.

Mohlala, lithibela-mafu tsa aminoglycoside li tlamella sebakeng sa A-16S rRNA, e leng karolo ea 30S ribosome subunit, ebe e kena-kenana le protheine synthesis ho sitisa kholo ea baktheria, e qetellang e lebisa lefung la sele.Sebaka sa A se bua ka sebaka sa aminoacyl, se tsejoang hape e le sebaka se amohelang tRNA.Tšebelisano e qaqileng lipakeng tsa lithethefatsi tsa aminoglycoside, joalo kaparomomycin, le A-sebaka saE. coliRNA e bontšitsoe ka tlase.

Setšoantšo sa 2. Tšebelisano pakeng tsa paromomycin le A-site eaE. coliRNA

Ka bomalimabe, li-inhibitor tse ngata tsa A-site, ho kenyeletsoa le lithethefatsi tsa aminoglycoside, li na le litaba tsa polokeho joalo ka nephrotoxicity, tse itšetlehileng ka tekanyetso, le ototoxicity e ikhethang e ke keng ea fetoloa.Lintho tsena tse chefo ke phello ea khaello ea khetho ea lithethefatsi tsa aminoglycoside bakeng sa ho lemoha limolek'hule tse nyane tsa RNA.

Joalokaha ho bontšitsoe setšoantšong se ka tlase: (a) sebopeho sa baktheria, (b) lera la sele ea motho, le (c) sebaka sa mitochondrial A-se tšoana haholo, se etsa hore li-inhibitors tsa A-site li tlamelle ho tsona kaofela.

Setšoantšo sa 3. Setlamo se sa khetheng sa A-site inhibitor

Lithibela-mafu tsa Tetracycline li boetse li thibela A-site ea rRNA.Li thibela ka mokhoa o ikhethileng motsoako oa liprotheine tsa baktheria ka ho tlama ka mokhoa o fetohang sebakeng sa helical (H34) ho subunit ea 30S e entsoeng ka Mg.²⁺.

Ka lehlakoreng le leng, lithibela-mafu tsa macrolide li tlama haufi le sebaka sa ho tsoa (E-site) sa kotopo ea baktheria ea ribosome bakeng sa li-peptide tse sa tsoa tsoaloa (NPET) 'me e e thibela ka mokhoa o itseng, kahoo e thibela motsoako oa protheine ea baktheria.Qetellong, lithibela-mafu tsa oxazolidinone tse kanglinezolid(Zyvox) e tlamella lekhalo le tebileng ka har'a baktheria ea 50S ribosomal subunit, e pota-potiloeng ke 23S rRNA nucleotides.

Antisense oligonucleotides (ASO)

Lithethefatsi tsa antisense ke li-polymer tsa nucleic acid tse fetotsoeng ka lik'hemik'hale tse lebisang ho RNA.Ba itšetleha ka Watson-Crick base pairing ho tlama ho target mRNA, e leng se bakang ho khutsisa liphatsa tsa lefutso, blockade ea steric, kapa splicing alteration.Li-ASO li ka sebelisana le li-RNA tsa pele ho nucleus ea sele le li-mRNA tse holileng ho cytoplasm.Li ka shebana le li-exons, li-intron, le libaka tse sa fetoleloang (UTRs).Ho fihlela joale, ho na le lithethefatsi tse fetang leshome le metso e 'meli tsa ASO tse amohetsoeng ke FDA.

Setšoantšo sa 4. Theknoloji ea Antisense

Lithethefatsi tse nyane tsa limolek'hule tse shebileng RNA

Ka 2015, Novartis o tlaleha hore ba fumane molaoli oa SMN2 oa ho kopanya o bitsoang Branaplam, o ntlafatsang mokhatlo oa U1-pre-mRNA le ho pholosa litoeba tsa SMA.

Ka lehlakoreng le leng, PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) e amohetsoe ke FDA ka 2020 bakeng sa kalafo ea SMA.Joalo ka Branaplam, Risdiplam le eona e sebetsa ka ho laola ho arohana ha liphatsa tsa lefutso tsa SMN2 ho hlahisa liprotheine tse sebetsang tsa SMN.

Lisebelisoa tsa RNA

RBM e emetse RNA-binding motif protein.Ha e le hantle, indole sulfonamide ke sekhomaretsi sa molek'hule.E khetha RBM39 ho CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase, e khothalletsang RBM39 polyubiquitination le ho senyeha ha protheine.Ho senyeha ha liphatsa tsa lefutso kapa ho senyeha ha sulfonamide-mediated ea RBM39 ho baka ho se tloaelehe ha liphatsa tsa lefutso ka bophara, 'me qetellong ho lebisa lefung la lisele.

Li-RNA-PROTAC li hlahisoa ho senya liprotheine tse tlamang tsa RNA (RBPs).PROTAC e sebelisa sehokelo ho hokahanya E3 ligase ligand ho RNA ligand, e tlamang ho RNA le RBPs.Kaha RBP e na le libaka tsa meralo tse ka tlamang tatellano e itseng ea oligonucleotide, RNA-PROTAC e sebelisa tatellano ea oligonucleotide e le ligand bakeng sa protheine ea thahasello (POI).Sephetho sa ho qetela ke ho senyeha ha RBPs.

Haufinyane tjena, Moprofesa Matthew Disney oa Scripps Institution of Oceanography o ile a qapa RNAribonuclease-targeting chimeras (RiboTACs).RiboTAC ke molek'hule ea heterofunctional e kopanyang RNase L ligand le RNA ligand e nang le sehokelo.E ka hira RNase L ea tlhaho ho sepheo se itseng sa RNA, ebe e atleha ho felisa RNA e sebelisa mochine oa cellular nucleic acid breakdown mechanism (RNase L).

Ha bafuputsi ba ntse ba ithuta haholoanyane ka tšebelisano lipakeng tsa limolek'hule tse nyane le sepheo sa RNA, lithethefatsi tse ngata tse sebelisang mokhoa ona li tla hlaha nakong e tlang.